8年丰臣秀吉死后，继承人丰臣秀赖又从伏见城移居到已完成的大坂城。1614年德川家和丰臣家矛盾表面化，德川家康率大军包围大坂城，史称大坂冬之阵。战役中双方讲和，德川家提出条件要求拆毁二之丸和三之丸，也就是二道和三道城墙。填平外围的水堀，使大坂城成为一座仅有内堀和本丸的裸城。丰臣家虽然一时接受了这个屈辱的条件，但后来毁约重新开挖水堀，让德川家康得到借口于次年发动大坂夏之阵，消灭了丰臣家，而大坂城也在此役中化为灰烬。
德川幕府控有大坂城后，德川家康一度把该城封给外孙松平忠明，但1619年又收归幕府直辖。1620年二代将军德川秀忠开始重建大坂城，并在1629年完成。德川氏将丰臣家所建的大坂城石墙和水堀全部破坏，覆以数米厚的土，再兴建更高的石墙，把丰臣大坂城的遗迹全部埋在地底。天守设置在不同的地点，位置更高，并采用完全不同的设计。德川家用全新且更为雄壮的城郭，将丰臣氏留给世人的记忆彻底埋葬，并夸耀幕府统治全日本的威信更甚于丰臣氏。作为德川幕府的直辖城，历代将军都由自己兼任大坂城的城主，并且从重要的谱代大名（德川家直系老臣）中选派大坂城代（代理城主）。