两年之后益州牧刘璋为防备曹操势力而向刘备求援，刘备便领兵三万入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人留守荆州，并任命赵云为留营司马，管理军事事务。
此时孙夫人放纵骄横，放任她从东吴带来的侍卫和官吏，多有不法的行为。刘备知晓后特命赵云掌管内事。
孙权获知刘备西征益州之后，便派了大批舟船欲接孙夫人回去，并叫她带刘禅一起归吴。想以此要挟刘备归还荆州。
幸得赵云与张飞一起带兵在长江截住东吴船队，并成功夺回刘禅。
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刘备与刘璋决裂，从葭（jiā）萌进攻刘璋，并召诸葛亮等人入蜀支援。
诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县。
在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。次年与刘备、诸葛亮于成都会合。
刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。
刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。
赵云反驳说：
“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为。现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，须等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。
“益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”
刘备当即便采纳了赵云的建议。
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刘备听从法正黄权等人的建议进攻汉中，汉中守将夏侯渊被黄忠所斩。曹操亲自率领大军来争夺汉中，并运送大量的军粮到北山下，有数千万袋，黄忠认为可趁机夺取这些军粮，赵云于是授予黄忠兵力去取北山。
但是黄忠在约定的时间之后仍未回来，赵云便带着数十骑出了营寨，查看黄忠等人的情况。
恰巧遇到曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，刚与敌人交手，曹操的大军已来到面前，声势逼人。
赵云便一次又一次地突击曹军阵列，且战且退。
曹军散而复合，赵云突围而出并退入汉军的营寨内，此时部将张著受伤，又被曹军包围，赵云又一次驰马突击曹军，并救出张著，将他带回营寨内。
此时曹军已追至汉军的营寨前，沔阳长张翼正在防守营寨，见曹操大军杀到，便要闭门
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