十六年（1366年）五月，朱元璋发布檄文声讨张士诚。[92]同年十一月，杭州、湖州先后投降朱元璋，平江成为孤城。[93]于是朱元璋以重兵包围平江，发动平江之战。在围城的同时，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来，但在瓜步渡江时悄悄将船底凿漏，小明王沉于江底。接着，朱元璋宣布不再以龙凤纪年，称至正二十七年（1367年）为“吴元年”。[94-95]
平江之战开始时，朱元璋筑墙围城，并造有三层的木塔楼，高过城墙，以弓弩、火铳向城内射击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。张士诚反复无常，贪图享受，对部下也十分放纵。平江被围困的最后一天，张士诚弟弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，结果桃子还没到口，恰好一炮打来，脑袋被打得粉碎。朱元璋曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，以老鼠、枯草为食；箭尽后，以屋瓦为弹。直至正二十七年（1367年）九月初八，朱元璋率军攻入平江城，张士诚则展开巷战相抵抗，失败被俘后，自缢而死，东吴灭亡。[96-97]
吴元年（1367年），朱元璋命汤和为征南将军，讨伐割据浙东多年的方国珍。[98]后命胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，进攻福建。同年，方国珍投降。